פטריות מרפא וסרטן שד – מנגנוני פעולה

סרטן שד הוא אחד מסוגי הסרטן הנפוצים ביותר בקרב נשים. נכון ל-2019, בארה”ב חיות מעל ל-3.8 מיליון נשים עם היסטוריה של סרטן שד ובישראל כ-24,000 נשים שאובחנו עם סרטן שד.

הטיפול הקונבנציונלי בסרטן שד גורם ללא מעט תופעות לוואי, הן בטווח הקצר והן בטווח הארוך, החל מירידה בספירות הדם, תשישות וחולשה, נוירופתיה, הפחתה בתיאבון וטעם מתכתי בפה, רעילות לבבית, רעילות תריסית ועוד. פטריות מרפא יכולות לתת מענה לחלק מתופעות אלה.

עשרות מאמרים מדעיים שפורסמו בשנים האחרונות פענחו והבהירו את המנגנונים בהם חומרים פעילים בפטריות המרפא מסייעים להפחתת תופעות הלוואי של הטיפול הקונבנציונלי, לייעול הטיפול ולמניעת הישנות המחלה.

בטא גלוקנים (β-glucans) הינם פוליסכרידים המצויים בפטריות מרפא ונמצאו כבעלי פעילות אימונומודלטורית (פעילות המווסתת את מערכת החיסון), באמצעות סטימולציה של natural killer cells, neutrophils, monocytes, macrophages, and T-cells [7-11], ולכן מאפשרים את קבלת הטיפול בזמנים שנקבעו, ובכך משפרים את הסיכוי להצלחת הטיפול.

תאי TLR (Toll-like receptors), מהוים מטרה לדור חדש של טיפולים אימונותרפיים בסרטן.

עוד בשנות ה-80 של המאה ה-20, רופא בשם William Coley טיפל בסרטן באמצעות הזרקת חיידק ממשפחת הסטרפטוקוקים לחולה סרטן, על מנת לגרות את המערכת החיסונית שלו להגיב כנגד התאים הסרטניים.

תאי TLR, תאים יחודיים של מערכת החיסון, הינם חלבונים הפרושים על גבי ממברנות של תאי המערכת החיסונית, בעיקר תאים דנדריטים (dendritic cells) ומקרופאגים (macrophages), אשר תפקידם להגיב ראשונים בעת פלישת פתוגן לגוף, ולהפעיל ציטוקינים דלקתיים, אשר אלה, בתורם, מעוררים לפעולה את תאי B ותאי T כנגד הפתוגן. בטא גלוקנים מפטריית טרמטס (Trametes Coriolus Versicolor) הדגימו פעילות המעוררת את תאי TLR [17].

בעבודה מדעית שנעשתה באוניברסטית Bastyr במינסוטה שבארה”ב, נמצא שתמצית בטא גלוקנים PSK מפטריית טרמטס מעוררים הפרשה של TNF (tumor necrosis factor), אשר בתורו מעורר לפעולה את החלבון TLR-4 ואת החלבון dectin-1 [18], שהינו חלבון הנמצא על גבי הממברנות הפלסמטיות של תאים שונים, כדוגמת תאים דנדרטים (dendritic cells), מונוציטים (monocytes), מקרופאגים (macrophages) ותאי B. עירור של dectin-1 על ידי בטא גלוקנים מפטריות מפעיל את תהליך הפאגוציטוזה, ומעכב יצור של ROS (Reactive oxygen species) והפרשה של ציטוקינים המתווכים על ידי החלבון NF-kB בתהליך שמעודד פעולה כנגד גידולים סרטניים.

אחד המנגנונים הנחקרים ביותר הוא בסרטן תפקידו של החלבון NF-kB (nuclear factor-kappa b) בתהליך יצירת הדלקת, אשר משפיע ישירות על יכולת השרידות התאים בשד, יצירת מוטציות בתאים והיווצרות תאי סרטן שד.

תיאוריה מדעית גורסת שתאי סרטן שד שאינם תלויי הורמונים (ER-negative) נסמכים על NF-kB לצורך חלוקה מואצת של תאים והתחמקות מאפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת של תאי הסרטן) [6]. מכאן, שדרך אחת בה ניתן לסייע לגוף להתמודד עם סרטן שד היא באמצעות עיכוב פעילות החלבון  NF-kB.

נמצא שפוליסכרידים במגוון פטריות הינם בעלי פעילות כזו, כדוגמת הפוליסכריד Lentinan בפטריית שיטאקה (Lentinus edodes) ופוליסכרידים בפטריית מאיטקה (Grifola frondosa) [2]. גם טריטרפנים וטריטרפנואידים בפטריית ראישי (Ganoderma lucidum) הראו פעילות המעכבת הן את החלבון NF-kB והן את החלבון AP-1, אשר גם לו תפקיד מרכזי בחלוקה, התמיינות ואפופטוזיס של תאים וביניהם תאי סרטן שד.

בטא גלוקנים בפטריית טרמטס (Trametes coriolus versicolor) מייעלים את הפעילות הציטוטוקסית של נוגדנים חד שבטיים (monoclonal antibodies) כנגד גידולים סרטניים. הבטא גלוקנים מהפטרייה פועלים באמצעות היצמדות לקולטן החלבון המשלים iC3b שעל גבי התאים הסרטניים, ובכך מייעלים את פעילות תאי הדם הלבנים, הפועלים באמצעות נוגדנים כנגד התאים הסרטניים, אשר נצמדים באמצעות קולטני חלבוני המשלים מסוג 3 (Complement receptor 3) שעל גבם, אל קולטני חלבון המשלים iC3b שעל גבי התאים הסרטניים.

נמצא שהבטא גלוקנים בפטריית טרמטס מייעלים את פעילות הנוגדנים החד שבטיים mAb, זאת בהשוואה לטיפול בנוגדנים חד שבטיים הניתנים כטיפול מונותרפי לסרטן שד [19].

מנגנון המקושר לסרטן שד תלוי הורמונים (ER-positive) הוא עיכוב של האנזים Aromatase, אנזים המייצר אסטרוגן מטסטוסטרון, והוא המטרה של משפחה של תרופות הניתנות לנשים עם עבר של סרטן שד הורמונלי. נמצא שלפטריות ממשפחת האגריקוס, כדוגמת Agaricus bisporos, Agaricus blazei murill (brasiliensis) פעילות המעכבת אנזים זה ומסייעת למנוע הישנות סרטן שד [4].

בניסוי שנערך על תאי סרטן שד נמצא שתמצית פטריית ראישי (Ganoderma lucidum) עיכבה חלוקת תאי הסרטן ומנעה יצירה של גושי תאים באמצעות ויסות שלילי של ביטוי הגן האונקוגני c-myc, גן המעודד התפתחות תאי סרטן [5]. בנוסף, השילוב של פטריית ראישי עם תמצית תה ירוק הגבירה את ההשפעה החיובית של הפטרייה על ההידבקות, ההגירה ויכולת יצירת הגרורות של תאי סרטן השד באמצעות עיכוב הפרשת החלבון uPA (urokinase plasminogen activator) מתאי סרטן השד, אשר רמות גבוהות שלו מקושרות עם מספר ממאירויות, לרבות סרטן שד [16].

ארגוסטרול (ergosterol), או פרו-ויטמין D2, אשר משתתף בתהליך הסינתזה של ויטמיןD2 (ergocalciferol), נמצא בעולם הצומח אך ורק בפטריות, בחלק השומני שלהן, ובעיקר במגוון פטריות מזן אגריקוס, וביניהן Agaricus blazei murill. חומר זה נמצא כבעל פעילות המצמצמת יצירת מוטציות (antimutagenic), פעילות נוגדת צמיחה מואצת של תאים (antiproliferation), פעילות נוגדת יצירת גרורות (antimigratory) ופעילות אנטי-אנגיוגנית (inhibit angiogenesis) [11], זאת באמצעות עיכוב של תהליך יצירת כלי דם חדשים סביב הגידול בתהליך הנקרא neovascularization.

ארגינין היא חומצת אמינו חיונית למחצה, אשר נמצאה קשורה להפחת, צמיחה של גידולים כמו אלה סרטן שד ולמניעת התקדמות גרורות, ובעלת השפעות מועילות על מערכת החיסון, עלייה במשקל וזמן ההישרדות של חולות סרטן שד [12].  פטריית אגריקוס העשירה בארגינין וגלוטמאט (Arginine and glutamate-rich 1 protein)  מסייעת להפחתת צמיחה של תאי סרטן שד באמצעות עיכוב תיעתוק הגנים המתווכים על ידי הקולטנים לאסטרוגן.

לקטינים שבודדו ממספר זנים של פטריות אגריקוס הדגימו פעילות אנטי מוטגנית ונוגדת גרורות בקרב חולות סרטן שד, כמו גם עיכוב של האנזים ארומטאז, דבר הגורם להפחתת רמות האסטרוגן [13]. מנגנון נוסף לעיכוב האנזים ארומטאז על ידי פטריית אגריקוס נמצא באמצעות חומצות לינולאיות ולינולניות בפטרייה, אשר משנות את תאי המטרה [14,15].

מנגנון אחר שנבדק בסרטן שד עם קולטנים חיוביים ל-HER-2 (ER negative, Her-2/Neu positive) מצא שהבטא גלוקן PSK מפטריית טרמטס שיפעל תאים דנדריטים של מערכת החיסון (Dendritic cells), שבתורם הפעילו את תאי מערכת החיסון מסוג Th1 (T helper 1), אשר אלה עוררו את מנגנון הדיכוי החיסוני של הגידול להפעיל את התגובה הדלקתית כנגד הגידול [20].

References:

[1]

Roumyana Petrova, Solomon P. Wasser, Jamal Mahajna, Cvetomir M. Denchev. Potential Role of Medicinal Mushrooms in Breast Cancer Treatment: Current Knowledge and Future Perspectives. International Journal of Medicinal Mushrooms 7(1):141-156 · January 2005.

[2]

Joseph TP, Chanda W, Padhiar AA, Batool S, LiQun S, Zhong M, Huang M. A Preclinical Evaluation of the Antitumor Activities of Edible and Medicinal Mushrooms: A Molecular Insight. Integr Cancer Ther. 2018 Jun;17(2):200-209. DOI: 10.1177/1534735417736861. Epub 2017 Nov 2. Review.

[3]

Dolby V. An extract from maitake mushroom is an important anti-cancer. Better Nutr. 1997;59:38-59.

[4]

Maria Rita Carvalho Garbi Novaes, Fabiana Valadares, Mariana Campos Reis, Daniella Rodrigues Gonçalves, Marilia da Cunha Menezes. The effects of dietary supplementation with Agaricales mushrooms and other medicinal fungi on breast cancer: Evidence-based medicine. Clinics (Sao Paulo). 2011 Dec; 66(12): 2133–2139.

[5]

Thyagarajan A, Zhu J, Sliva D. Combined effect of green tea and Ganoderma lucidum on invasive behavior of breast cancer cells. Int J Oncol. 2007;30:963-9.

[6]

Petrova RD, Mahajna J, Reznick AZ, Wasser SP, Denchev CM, Nevo E. Fungal substantiate modulators of NF-kappaB activation pathway. Mol B iol Rep. 2007;34:145-54, doi: 10.1007/s11033-006-9027-5.

[7]

Fujimiya Y, Suzuki Y, Oshiman K, Kobori H, Moriguchi K, Nakashima H, et al. Selective tumoricidal effect of soluble proteoglucan extracted from the basidiomycete, Agaricus blazei Murill, mediated via natural killer cell activation and apoptosis. Cancer Immunol Immunother. 1998;46:147-59, doi: 10.1007/s002620050473.

[8]

Kodama N, Komuta K, Nanba H. Effect of Maitake (Grifola frondosa) D- Fraction on the activation of NK cells in cancer patients. J Med Food. 2003;6:371- 7, doi: 10.1089/109662003772519949.

[9]

Demir G, Klein HO, Mandel-Molinas N, Tuzuner N. Beta glucan induces proliferation and activation of monocytes in peripheral blood of patients with advanced breast cancer. Int Immunopharmacol. 2007;7:113-6, doi: 10.1016/j.intimp.2006.08.011.

[10]

Wu JY, Zhang QX, Leung PH. Inhibitory effects of ethyl acetate extract of Cordyceps Sinensis mycelium on various cancer cells in culture and B16 melanoma in C57BL/6 mice. Phytomedicine. 2007;14:43-9, doi: 10.1016/j. phymed.2005.11.005.

[11]

Takaku T, Kimura Y, Okuda H. Isolation of an Antitumor Compound from Agaricus blazei Murill and Its Mechanism of Action. J. Nutr. 2001;131:1409-13.

[12]

Zhang D, Jiang P, Xu Q, Zhang X. Arginine and Glutamate-rich 1 (ARGLU1) Interacts with Mediator Subunit 1 (MED1) and Is Required for Estrogen Receptor-mediated Gene Transcription and Breast Cancer Cell Growth. J Biol Chem. 2011;286:17746-54, doi: 10.1074/jbc.M110. 206029.

[13]

Novaes, MR., et al. Universidade de Brasilia, Brasilia/DF, Brazil. Agaricus Mushrooms and Breast Cancer. Clinics (Sao Paulo). 2011;66(12):2133-9.

[14]

Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL, et al. Anti-aromatase activity of phytochemicals in white button mushrooms (Agaricus bisporus). Cancer Res. 2006;66:12026-34, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206.

[15]

Grube BJ, Eng ET, Kao YC, Kwon A, Chen S. White button mushroom phytochemicals inhibit aromatase activity and breast cancer cell proliferation. Journal of Nutrition. 2001;131:3288-93.

[16]

Thyagarajan A, Zhu J, Sliva D. Combined effect of green tea and Ganoderma lucidum on invasive behavior of breast cancer cells. Int J Oncol. 2007;30:963-9.

[17]

J Natl Cancer Inst. 2006 May 3; 98(9):574-5. Immune system’s Toll-like receptors have a good opportunity for cancer treatment. Schmidt C.

[18]

Price LA. Medicinal mushroom-induced activation of macrophages and splenocytes is mediated by the toll 4 receptors. North American Conference on Complementary and Alternative Medicine.2007.

[19]

Hong F, Hansen RD, Yan J, Allendorf DJ, Baran JT, Ostroff GR, Ross GD. Beta-glucan functions as an adjuvant for monoclonal antibody immunotherapy by recruiting tumoricidal granulocytes as killer cells.

Cancer Res. 2003 Dec 15; 63(24):9023-31.

[20]

Standish LJ, Wenner CA, Sweet ES, Bridge C, Nelson A, Martzen M, Novack J, Torkelson C. Trametes Versicolor mushroom immune therapy in breast cancer. J Soc Integr Oncol. 2008 Summer;6(3):122-8. Review.