נזקים בשימוש בתרופות לצרבת – סקירת מחקרים

סקירת מחקרים תצפיתיים, הראתה שהשימוש בתרופות לצרבת ממשפחת PPI מהווה גורם סיכון נוסף לדמנציה ולירידה קוגניטיבית

 

דמנציה היא הפרעה של אנשים בגיל המבוגר, המאופיינת בירידה בתפקוד קוגניטיבי אחד או יותר. גורמי סיכון ידועים לדמנציה כוללים סוכרת, יתר לחץ דם, השמנת יתר, עישון, דיכאון, חוסר פעילות גופנית וחוסר פעילות קוגניטיבית. סקירת מחקרים תצפיתיים אחרונים (1) הראתה שהשימוש בתרופות לצרבת ממשפחת PPI מהווה גורם סיכון נוסף לדמנציה ולירידה קוגניטיבית.

מחקר שפורסם ב- Jama International Medicineבשנת 2016  (2), אשר עקב במשך 6 שנים אחר 10,482 נבדקים בני 63 בממוצע, עם טרשת עורקים ותפקודי כליות תקינים (EGFR>60 mL/min/1.73 m2), הראה שהשימוש בתרופות ממשפחת PPI היה מקושר לסיכון מוגבר ב-20-50% למחלת כליות כרונית (Chronic Kidney Disease), כאשר השימוש בתרופה פעמיים ביום העלה את הסיכון לעומת שימוש בתרופה פעם ביום.

מחקר שפורסם ב-BMC Nephrology בשנת 2016 (3) הראה ש- 19,311נבדקים פיתחו מחלת כליות כרונית (CKD) מתוך 76,462 משתתפים במחקר. 24.4% מהם נטלו תרופות סותרות חומצה ממשפחת PPI באופן קבוע.

סקירת מחקרים אשר פורסמה בשנת 2007 במגזין Alimentary Pharmacology & Therapeutics (4), ואשר סקרה מחקרים שפורסמו בין השנים 1997-2007, גילתה 64 מקרים של דלקת של הרקמה האינטרסטיציאלית (הרקמה הבין-תאית) בכליה (acute interstitial nephritis) כבר לאחר 13 שבועות בלבד של שימוש בתרופות ממשפחת מעכבי משאבות פרוטונים (PPIs). זמן ההתאוששות מהמחלה ארך בממוצע 35.5 שבועות, כאשר אצל נבדק אחד, הנזק היה כל כך חמור, עד שנאלץ להתחיל לעבור דיאליזה לשארית חייו.

סקירת מחקרים שבחנו את הקשר בין תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם עקב השימוש בתרופות ממשפחת PPI, ואשר פורסמה באפריל 2018 במגזין Heart, Lung and Circulation (6), הוכיחה עלייה משמעותית בשיעור התמותה ממחלות לב וכלי דם ועליה בהיארעות אירועים קרדיווסקולריים בנבדקים הצורכים תרופות אלה באופן כרוני. 27 מחקרים נכללו בסקירה, ביניהם 5 בחנו באופן ישיר את הקשר בין שימוש כרוני בתרופות סותרות חומצה ובין היארעות אירועים קרדיווסקולריים.

מחקר שנערך בשבדיה ופורסם במגזין BMJ OPEN באוקטובר 2017 (8), בחן את הקשר בין נטילת תרופות ממשפחת PPI לבין היארעות סרטן קיבה. 797,067 משתתפים נבדקו במחקר, גם כאלה עם סיכון גבוה לפתח סרטן קיבה, כדוגמת נוטלי אספירין, וגם כאלה שהם בבחינת סיכון נמוך. תוצאות המחקר הראו סיכון גבוה פי 3 לפתח סרטן קיבה בקרב נוטלי תרופות ממשפחת PPI במשך חצי שנה לפחות, ביחוד בקרב בני 40 ומטה.

מטא אנליזה שפורסמה במגזין American Journal of Medicine ב-2011 (9), הראתה ששימוש בתרופות לצרבת ממשפחת PPI הגדילה את הסיכון לשברים בצוואר הירך ולבריחת סידן (אוסטאופרוזיס).

מטא אנליזה שסקרה 8 מחקרים תצפיתיים ופורסמה ב-2011 במגזין CMAJ (10), הראתה ששימוש בתרופות לצרבת, הן מסוג PPI והן מסוג חוסמי H2, מגדיל את הסיכון להתפתחות דלקת ריאות, כאשר התרופות ממשפחת חוסמי H2 מגדיל סיכון זה באופן משמעותי, עד הצורך באשפוז.

מחקר אשר פורסם בשנת 2006 במגזין Alimentary Pharmacology & Therapeutics (11), בדק 599 משתתפים, מהם 322 נטלו באופן קבוע תרופות ממשפחת PPI. תוצאות המחקר הראו ששימוש ארוך טווח בתרופות אלה הגדיל את הסיכון להיווצרות פוליפים בקיבה (fundic gland polyps) באופן משמעותי, ולאנשים אשר נוטלים תרופות אלה לטווח ארוך יש סיכון הגבוה פי 4 להיווצרות פוליפים בקרקעית הקיבה לעומת אלה הנוטלים אותן לטווח קצר בלבד או שאינם נוטלים תרופות אלה כלל.

מחקר שפורסם במגזין Clinical Gastroenterology and Hepatology בדצמבר 2007 (12), הראה שלמטופלים אשר נוטלים תרופות ממשחת PPI יש סיכוי הגבוה פי 2.9 להיווצרות גסטרואנטריטיס (דלקת זיהומית חיידקית של הקיבה והמעי) לעומת נבדקים שלא נטלו את התרופה, זאת ללא קשר למשך הטיפול בתרופה, והכפלת המינון של תרופות אלה הגדילה את הסיכון פי 5 לעומת המטופלים שלא נטלו את התרופה כלל.

מחקר שפורסם במגזין Clinical Gastroenterology and Hepatology ביוני 2010 (13), בדק השפעה על צמיחת יתר של חיידקים במעי (SIBO) בקרב 450 נבדקים, מהם 200 נבדקים שסבלו מריפלוקס ונטלו תרופות ממשפחת PPI במשך 3 שנים בממוצע, 200 עם מעי רגיז (IBS) שלא נטלו תרופות סותרות חומצה ב-3 השנים שקדמו לתחילת המחקר, ו-50 אנשים בריאים כקבוצת ביקורת, אשר לא נטלו תרופות לצרבת ב-10 השנים שקדמו למחקר. צמיחת יתר של חיידקים במעי (SIBO) נמצאה בקרב 50% מהנבדקים שסבלו מריפלוקס ונטלו תרופות לצרבת, 24.5% מקרב הנבדקים שסבלו מ-IBS ולא נטלו תרופות לצרבת, ו-6% בלבד בקרב הנבדקים בקבוצת הביקורת.

מספר מחקרים שנערכו בשנים האחרונות (16-18), הוכיחו ששימוש בתרופות ממשפחת PPI משנה את אוכלוסיית חיידקי המעיים ומוביל לצמיחת יתר של חיידקים פתוגנים כדוגמת קלוסטרידיום (Clostridium difficile), סטרפטוקוקוס (Streptococcus), אנטרוקוקוס (Enterococcus), אשר חלקם גורם לשלשולים מרובים, ובעצם מעודד דיסביוזה של המיקרוביום במעי.

מחקרים שונים שפורסמו בשנים האחרונות (20-22), הוכיחו כי שימוש כרוני בתרופות לצרבת מכל סוג מקשה על ספיגה של רכיבי תזונה חיוניים מהמזון אותו אנו אוכלים, כגון ויטמין B12, סידן, מגנזיום וברזל, מה שעלול לגרום לחסרים משמעותיים באותם ויטמינים ומינרלים ולעודד מחלות הקשורות בחסרים אלה, כדוגמת אנמיה, התכווצות שרירים, שברים בעצמות ואף מחלות קרדיווסקולריות.

זאת ועוד, תרופות אלה עלולות לפגוע בספיגה של תרופות אחרות (19), כדוגמת איטראקונאזול (Itraconazole)  – תרופה אנטי פטרייתית, אטאזאנאביר  (Atazanavir) – תרופה אנטי ויראלית הניתנת לחולי איידס, התרופות האנטיביוטית cefpodoxime והתרופה האנטיביוטית אנוקסצין (Enoxacin) – המטפלות בזיהומים חיידקיים, והתרופה נוגדת הקרישה דיפירידאמול (Dipyridamole). זאת ועוד, נטילת תרופות סותרות חומצה עלולות לגרום לרעילות תרופתית של התרופות ניפדיפין  (Nifedipine)– תרופה חוסמת תעלות סידן הניתנת לבעלי לחץ דם גבוה, והתרופה דיגוקסין  (Digoxin)– המטפלת באי ספיקה לבבית.

מחקרים

The Risks and Benefits of Longterm Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association.

Abstract

BACKGROUND & AIMS:

The purpose of this review is to evaluate the risks associated with longterm use of proton pump inhibitors (PPIs), focusing on longterm use of PPIs for three common indications: gastroesophageal reflux disease (GERD), Barrett’s esophagus (BE), and non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) bleeding prophylaxis.

METHODS:

The recommendations outlined in this review are based on expert opinion and on relevant publications from PubMed, EMbase, and the Cochrane library (through July 2016). To identify relevant ongoing trials, we queried clinicaltrials.gov. To assess the quality of evidence, we used a modified approach based on the GRADE Working Group. The Clinical Practice Updates Committee of the American Gastroenterological Association has reviewed these recommendations. Best Practice Advice 1: Patients with GERD and acid-related complications (ie, erosive esophagitis or peptic stricture) should take a PPI for short-term healing, maintenance of healing, and longterm symptom control. Best Practice Advice 2: Patients with uncomplicated GERD who respond to short-term PPIs should subsequently attempt to stop or reduce them. Patients who cannot reduce PPIs should consider ambulatory esophageal pH/impedance monitoring before committing to lifelong PPIs to help distinguish GERD from a functional syndrome. The best candidates for this strategy may be patients with predominantly atypical symptoms or those who lack an obvious predisposition to GERD (eg, central obesity, large hiatal hernia). Best Practice Advice 3: Patients with Barrett’s esophagus and symptomatic GERD should take a longterm PPI. Best Practice Advice 4: Asymptomatic patients with Barrett’s esophagus should consider a longterm PPI. Best Practice Advice 5: Patients at high risk for ulcer-related bleeding from NSAIDs should take a PPI if they continue to take NSAIDs. Best Practice Advice 6: The dose of longterm PPIs should be periodically reevaluated so that the lowest effective PPI dose can be prescribed to manage the condition. Best Practice Advice 7: Longterm PPI users should not routinely use probiotics to prevent infection. Best Practice Advice 8: Longterm PPI users should not routinely raise their intake of calcium, vitamin B12, or magnesium beyond the Recommended Dietary Allowance (RDA). Best Practice Advice 9: Longterm PPI users should not routinely screen or monitor bone mineral density, serum creatinine, magnesium, or vitamin B12. Best Practice Advice 10: Specific PPI formulations should not be selected based on potential risks.

Copyright © 2017 AGA Institute. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

Adverse Event Reporting for Proton Pump Inhibitor Therapy: An Overview of Systematic Reviews.

 
Abstract

OBJECTIVE:

To assist clinicians in counseling patients regarding the risk of adverse events from proton pump inhibitors (PPIs), by synthesizing evidence from published systematic reviews of antireflux therapy.

DATA SOURCES:

Cochrane Library, CINAHL, PubMed, Web of Knowledge.

REVIEW METHODS:

Overview based on PRISMA reporting standards (preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses) of English-language meta-analyses and systematic reviews of PPI therapy for reflux disease through December 2014. Two independent investigators assessed study eligibility, rated the review quality with AMSTAR criteria (assessing the methodological quality of systematic reviews), and abstracted data for adverse events.

RESULTS:

Thirty-three systematic reviews met inclusion criteria. The most commonly reported adverse events were community-acquired pneumonia (odds ratios, 1.04-1.92), with a greater association noted with shorter duration of therapy and higher doses. Hip fractures were also associated with PPI use (odds ratios, 1.16-1.50), especially with long-term therapy. Last, enteric infection with Clostridium difficile was more common with PPI therapy (odds ratios, 1.69-1.33). Other less commonly reported adverse events included electrolyte and vitamin deficiency. Risk factors for adverse events are reported in the text.

CONCLUSION:

Our overview shows that PPI therapy is associated with significant and potentially serious adverse events that should be discussed with patients. The effect sizes and risk factors provided should facilitate this discussion and promote shared decision making.

Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy.

Abstract

Safety issues associated with proton pump inhibitors (PPIs) have recently attracted widespread media and lay attention. Gastroenterologists are frequently asked about the appropriateness of PPI therapy for specific patients. Furthermore, some patients may have had PPItherapy discontinued abruptly or inappropriately due to safety concerns. Faced with such a wide variety of potentially serious adverse consequences, prescribers need to evaluate the evidence objectively to discern the likelihood that any reported association might actually be causal. Here, we review many of the proposed adverse consequences of PPI therapy and apply established criteria for the determination of causation. We also consider the potential contribution of residual confounding in many of the reported studies. Evidence is inadequate to establish causal relationships between PPI therapy and many of the proposed associations. Residual confounding related to study design and the overextrapolation of quantitatively small estimates of effect size have probably led to much of the current controversy about PPIsafety. In turn, this has caused unnecessary concern among patients and prescribers. The benefits of PPI therapy for appropriate indications need to be considered, along with the likelihood of the proposed risks. Patients with a proven indication for a PPI should continue to receive it in the lowest effective dose. PPI dose escalation and continued chronic therapy in those unresponsive to initial empiric therapy is discouraged.

 

Effect of long-term proton pump inhibitors on bone mineral density.

Abstract

BACKGROUND:

Proton pump inhibitors (PPIs) are widespread nowadays. Recent concerns haveemerged about possible bone complications of their long-term use, as lowbone mineral density (BMD) and an increased risk of fractures.

AIM:

To evaluate the effect of long-term use of PPIs on boneby estimating the frequency of osteopenia andosteoporosis, and determining the risk factors associated to these complications.

METHODS:

A prospective study including consecutive patients taking PPI for at least one year. All patients underwent bonedensitometry, and  FRAXscore was calculated to estimate the risk of osteoporotic fracture.

RESULTS:

We included 52 patients with a mean age of 49.5 years and a male-femaleratio of 0,48. Mean duration of PPI intake was 45 months. The most frequentindication was gastroesophageal reflux disease.  PPI prescription wasappropriate in 94% of cases. The calculated daily calcium intake was in majority insufficient (94%).  Approximately half of patients had at least three risk factors. Osteopenia and osteoporosiswere observed in 52% and 19% respectively. Predictive factors of low BMD were an age≥50 years, menopause, calcium intake ≤550mg/day and a PPI use duration≥30 months. FRAX score was significantly higher when BMD was lower. The multivariate analysis could not be undertaken because of co linearity of the factors.

CONCLUSION:

Long-term PPI use is associated with risk of bone complications, especiallyamong patients at risk for osteoporosis. It seems reasonable to be more vigilantin prescribing PPIs and to use the lowest effective dose for patients with appropriateindications.

References:

  1. Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Panjawatanan P, Ungprasert P. Proton pump inhibitors and risk of dementia. Annals of Translational Medicine. 2016;4(12):240.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27429966

  1. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med. 2016 Feb;176(2):238-46. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.7193.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26752337

  1. 3. Arora P, Gupta A, Golzy M, et al. Proton pump inhibitors are associated with increased risk of development of chronic kidney disease. BMC Nephrology. 2016;17:112.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4973085

  1. Sierra F, Suarez M, Rey M, Vela MF. Systematic review: Proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Aug 15;26(4):545-53. Review.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17661758

  1. Moledina DG and Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol.2016 Oct;29(5):611-6.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27072818

  1. Shiraev TP and Bullen A. Proton Pump Inhibitors and Cardiovascular Events: A Systematic Review. Heart Lung Circ.2017 Nov 20. pii: S1443-9506(17)31467-1. doi: 10.1016/j.hlc.2017.10.020.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29233498

  1. Hwang IC et al. Emerging hazard effects of proton pump inhibitor on the risk of colorectal cancer in low-risk populations: A Korean nationwide prospective cohort study. PLoS One.2017 Dec 7;12(12):e0189114. doi: 10.1371/journal.pone.0189114. eCollection 2017.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29216279

  1. Brusselaers N, Wahlin K, Engstrand L, Lagergren J. Maintenance therapy with proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a nationwide population-based cohort study in Sweden. BMJ Open. 2017;7(10):e017739. doi:10.1136/bmjopen-2017-017739.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29084798

  1. Yu EW, Bauer SR, Bain PA, Bauer DC. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11 international studies. Am J Med. 2011 Jun;124(6):519-26. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.01.007.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21605729

  1. CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS.Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Eom. CMAJ. 2011 Feb 22;183(3):310-9. doi: 10.1503/cmaj.092129. Epub 2010 Dec 20. Review.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21173070

  1. Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J, Boezen HM, DE Jong S, Kleibeuker JH. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Nov 1;24(9):1341-8.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17059515

  1. García Rodríguez LA, Ruigómez A, Panés J. Use of acid-suppressing drugs and the risk of bacterial gastroenteritis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Dec;5(12):1418-23.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18054750

  1. Lombardo L, Foti M, Ruggia O, Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Jun;8(6):504-8. doi: 10.1016/j.cgh.2009.12.022. Epub 2010 Jan 6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20060064

  1. Cahan MA, Balduf L, Colton K, Palacioz B, McCartney W, Farrell TM. Proton pump inhibitors reduce gallbladder function. Surg Endosc. 2006 Sep;20(9):1364-7. Epub 2006 Jul 20.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16858534

  1. Jensen RT. Consequences of long-term proton pump blockade: Highlighting insights from studies of patients with gastrinomas. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98:4–19.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16433886

  1. Naito Y, Kashiwagi K, Takagi T, Andoh A, Inoue R. Intestinal Dysbiosis Secondary to Proton-Pump Inhibitor Use. Digestion. 2018;97(2):195-204. doi: 10.1159/000481813. Epub 2018 Jan 6. Review.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29316555

  1. 1 Minalyan A, Gabrielyan L, Scott D, Jacobs J, Pisegna JR. The Gastric and Intestinal Microbiome: Role of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2017 Aug;19(8):42. doi: 10.1007/s11894-017-0577-6. Review.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28733944

  1. Trifan A, Stanciu C, Girleanu I, et al. Proton pump inhibitors therapy and risk of Clostridium difficile infection: Systematic review and meta-analysis. World Journal of Gastroenterology. 2017;23(35):6500-6515. doi:10.3748/wjg.v23.i35.6500.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643276/

  1. Lahner E, Annibale B, Delle Fave G. Systematic review: impaired drug absorption related to the co-administration of antisecretory therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29:1219–1229.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19302263
  2. Annibale B, Capurso G, Delle Fave G. The stomach and iron deficiency anaemia: a forgotten link. Dig Liver Dis. 2003;35:288–295.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12801042

  1. McColl KE. Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron. Am J Gastroenterol. 2009;104 (Suppl 2):S5–S9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19262546

  1. Tetsuhide Ito, Robert T. Jensen. Association of Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy with Bone Fractures and effects on Absorption of Calcium, Vitamin B12, Iron, and Magnesium. Curr Gastroenterol Rep. 2010 December ; 12(6): 448–457.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2974811